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2022-02-18

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GCgWPFuA2024-12-20 15:34

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WWWBusHA2024-12-20 17:38

메벤다졸은 과연 항암효과가 있는가?

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#메벤다졸항암효과 #메벤다졸부작용1. 메벤다졸이란 무엇인가?2. 메벤다졸 복용량3. 메벤다졸 부작용4. 메벤다졸 약물 동태5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구7. 메벤다졸 임상 시험8. 메벤다졸 작용 기전 1. 메벤다졸이란 무엇인가? 메벤다졸Mebendazole, MBZ은 벤지미다졸Benzimidazole 계열의 광범위 작용형 기생충 치료제구충제다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용한다. Vermox베목스, 버목스와 Ovex의 상품명으로 구미에서 널리 사용되어 온 약이다. 국내일본에서도 인가되어 있음은 물론이다.한국에서는 수출용으로 생산은 하지만 유통은 되지 않는다.2. 메벤다졸 복용량 1정 100mg으로 기생충의 치료에는 1일 100~200mg을 며칠간 복용한다. 포충증에는 장기간 투여한다. WHO 가이드라인은 단포충증cystic echinococcosis, CE은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증alveolar echinococcosis, AE에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다. 3. 메벤다졸 부작용 독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다. 4. 메벤다졸 약물 동태 소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml0.47μM이라는 보고가 있다. 시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구배양세포 및 동물실험 2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹인도이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도IC50는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.? 그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승정확하게는 0.751승에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다. 항암제 내성 흑색종악성 흑색종 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸benzimidazoles계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸mebendazole, 알벤다졸albendazole, 펜벤다졸fenbendazole, 옥시벤다졸oxybendazole이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐면역 결핍 쥐에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤메벤다졸 비투여한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide항암제, 상품명 : 테모달를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008. 이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나M-14는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나SK-Mel-19는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다. 또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.다형성 신경교종glioblastoma multiforme에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸Fenbendazole을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다. 더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도IC50는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주060919에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여50mg/kg가 현저하게 생존기간을 연장시킨63% 정도 것으로 나타났다Neuro oncol 13 9 : 974-982. 2011년.대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주HCT116과 RKO를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸benzimidazoles계 약물 알벤다졸albendazole, 메벤다졸mebendazole, 옥시벤다졸oxybendazole 펜벤다졸fenbendazole이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다. 백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다. 대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.항암제 내성 유방암 세포주SKBr-3를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.J Clin Exp oncol 02 02 DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다. 6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구 메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는낮은 독성 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정암이 커지지 않는이 인정되었다. 부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질QOL은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스everolimus를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.Endocr Prac 17 3 e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다. 74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어AST와 ALT의 상승 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.Acta oncol 57 3 427-8, 2013 년7. 메벤다졸 임상 시험 암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터Cohen Children 's Medical Centre에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다. 8. 메벤다졸 작용 기전 기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린tubulin의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀상품명; 탁솔과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀paclitaxel은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관microtubule을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다. 미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다. *미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체헤테로 다이머를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조직경 25nm을 가는 것이 미세소관이다. 세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다. 고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제타키산계나 빈카 알칼로이드에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피Metronomic Chemotherapy라고 한다. 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체다이머가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제Caspases가 활성화되어 세포사멸이 실행된다. 메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여, 디클로페낙상품명 보루타렌, 셀레콕시브상품명 셀레콕스, 메트포르민상품명 메토그루코 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다. *메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다 혈관 내피세포 성장인자 수용체Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR는 혈관 내피세포 성장 인자VEGF를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.? 따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 . *혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2VEGFR-2에 혈관 내피세포 성장인자VEGF가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다. 암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다. 의약품의 재개발Drug Repositioning의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico컴퓨터 속에서에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013. 또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다. Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice 메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다 PLoS one 2014 Feb 27; 9 2 : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014. 메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐컨트롤에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다. 혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다. 이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.참고 문헌 Repurposing Drugs in oncology ReDO -mebendazole as an anti-cancer agent종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸, Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443 *메벤다졸을 사용한 암 치료 예시 -메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정200mg으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다. -식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다. -시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다. https://kub.ula24.top

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해피툰 2024-12-20 18:04

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또한 발기부전과 연관될 수 있습니다.
대부분의 남성의 경우 심리적 및/또는 정서적 문제로 인해 발생합니다조루 치료 운동사정을 더 잘 제어할 수 있을 때까지 연습할 수 있는 몇 가지 운동:

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시간만 꾸준히 투자한다면 충분히 ㅅㅍ 만날거라고 생각함 ㅋㅋ
가끔씩 서로 필요할때 만날수있는 ㅅㅍ가 있음 좋겠더라구요
관심있다면 접속해보시길

이상 실제 리얼 후기 였습니다..^^

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YyzDdiPY2024-12-21 08:58

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유통기한: 장기 보관 가능
원산지: 헝가리

적응증:

3세 이상 성인 및 소아의 다음 기생충 감염증 치료:

요충증, 회충증, 십이지장충증, 분선충증, 편충증, 선모충증, 조충증 등

수술이 불가능한 경우 포충증 치료

용법 및 용량:

경구 복용
요충증: 100mg1정 1회 복용, 2-4주 후 재투여 권장
회충증, 편충증 등: 1일 200mg1정씩 아침, 저녁 3일간 복용
포충증: 성인 및 14세 이상 - 첫 3일간 500mg 1일 2회, 이후 용량 증량

주의사항:

3세 미만 소아, 임산부, 간 기능 장애 환자에게 금기
메트로니다졸과 병용 금지
당뇨병 환자의 경우 인슐린 요구량 감소 가능성 있음

이상반응:

복통, 구역, 구토, 설사 등이 나타날 수 있음

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이 시기에는 학생들이 학업으로부터 잠시 벗어나 치아교정과 같은 개인적인 건강 문제에 집중할 수 있는 여유가 생기기 때문입니다. 치아의 불규칙한 배열이나 교합 문제는 단순히 외모상의 문제를 넘어서 다른 건강상의 위험을 초래할 수 있어, 이를 방치하지 않고 적극적으로 교정하는 것이 필요할 수 있습니다.부정교합을 방치할 경우, 치아가 서로 엉키면서 구강 위생 관리가 어려워지고, 이는 충치나 잇몸 질환의 위험을 높입니다. 불규칙한 치열이나 돌출입, 주걱턱과 같은 증상은 외모에 대한 자신감 저하뿐만 아니라 성격에도 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 교합의 불균형은 두통을 유발하거나 턱 관절 질환으로 이어질 수 있어, 치아교정은 단순한 선택이 아닌 필수적인 조치로 여겨집니다.성장기에 있는 청소년들에게 치아교정은 더욱 중요한데, 이 시기에는 치열과 교합의 조정이 더욱 효과적으로 이루어질 수 있기 때문입니다. 따라서 겨울방학은 치아교정을 시작하기에 적합한 시기로, 많은 청소년들과 부모님들이 이 기간을 활용하여 교정 치료를 계획합니다성장기에 치아교정을 시작하는 것이 중요하다는 것은 널리 알려진 사실! 이 시기에는 치아가 빠르고 유연하게 움직이며, 성장 예측을 통해 바람직한 발달을 도모할 수 있는 장점이 있습니다. 특히, 치아교정에서 공간 확보는 핵심적인 문제인데, 성장기 아동의 경우 낮은 뼈 밀도 덕분에 발치 없이도 악궁 확장 장치로 충분한 공간을 마련할 수 있는 가능성이 높습니다. 이러한 이유로 겨울방학에 교정환자가 몰리는 현상이 발생합니다.또한, 시간적 여유가 충분합니다. 학교 일정에 따라 다소 차이는 있으나, 여름방학이 점차 짧아지는 반면 겨울방학은 길어지는 추세입니다. 여름방학이 2주에서 3주 사이인 반면, 겨울방학은 더 긴 기간 동안 학업에서 벗어나 있을 수 있기 때문에 교정 치료를 시작하기에 적합한 시간이 됩니다.그리고 겨울방학 동안에는 학교 수업에 구애받지 않고 치과 방문이 가능하기 때문이죠. 교정 치료를 시작할 때는 다수의 치과 방문이 필수적입니다. 환자의 구강 상태를 정밀하게 분석하고, 맞춤형 교정 장치를 제작한 뒤 이를 부착해야 하며, 교정 장치가 제대로 기능하는지 확인하고 조정하는 과정이 반복됩니다. 이러한 과정은 교정 초기에 특히 빈번하게 발생하며, 환자들이 교정 장치에 익숙해지지 않은 상태에서 다양한 문제가 발생할 수 있어 치과 방문이 잦아집니다.학기 중에는 이러한 치과 방문이 학업에 지장을 줄 수 있습니다. 수업을 빠지거나 조퇴를 해야 하는 상황이 발생할 수 있으며, 이는 학생에게 상당한 부담이 됩니다. 또한, 정기적인 치과 방문을 미루게 되면 교정 치료의 안정성이 저하되어 혼란이 가중될 수 있습니다. 교정 치료를 제공하는 치과가 가까운 곳에 위치해 있다면 상황이 나아질 수 있으나, 그렇지 않은 경우에는 더 멀리 있는 치과를 찾아가야 하며, 이는 결석이라는 부담을 수반하게 될 수 있죠. 그러므로 겨울방학이 연속적으로 이어지는 기간 동안 교정 치료를 시작하는 것이 효율적인 선택이 됩니다.교정치료 초기에는 낯선 장치로 인한 이질감과 치아에 가해지는 압력으로 인한 통증이 발생합니다. 이런 불편함이 학기 중에 겹친다면 학습에 심대한 방해가 됩니다. 특히 시험 기간과 겹친다면, 학생에게는 말 그대로 고난의 시기가 되죠. 따라서 겨울방학은 이런 불편함을 최소화하며 교정치료를 시작하기에 최적의 시간입니다.다만, 성장기에 교정치료를 고려할 때는 몇 가지 중요한 사항을 고려해야 합니다.성장 예측이 가능한지 여부가 중요한데, 이를 위해서는 3D CT와 같은 첨단 진단 장비가 필수적입니다. 또한, 성장기 환자를 다룬 경험이 풍부한 의료진을 선택하는 것이 중요합니다. 이 두 가지 요소는 성장기 교정치료의 성공을 좌우하는 결정적인 요인이 됩니다.#교정치료#어린이교정치료#어린이교정#소아교정#청소년교정#교정시기#청소년교정시기#청소년교정치료#치아교정시기#치아교정치료파란 Paran.cc ,정보 포털,원스톱 정보,맞춤형 정보,정보 검색,생활 팁,교육 자료,최신 뉴스,전문 지식,다양한 정보
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비닉스의 일반적인 부작용으로는 얼굴이 붉어지거나 두통, 소화불량, 코막힘, 뒤뚱거림 등이 있을 수 있습니다. 이러한 증상은 일반적으로 가벼운 정도이며, 잠시 후에 사라집니다. 그러나 이러한 증상이 계속되거나 악화되는 경우에는 의사의 도움을 청해야 합니다.
더 심각한 부작용으로는 청력 손실, 시력 손실, 심장 문제 등이 있을 수 있습니다. 이러한 증상이 나타나는 경우 즉시 의료 도움을 청해야 합니다. 비닉스를 처음 사용하는 경우, 또는 복용량을 변경하는 경우에는 항상 의사와 상의해야 합니다.
비닉스는 많은 사람들에게 성능 향상에 도움이 되는 약물이지만, 개인의 건강 상태와 생활 습관에 따라 그 효과와 부작용이 달라질 수 있습니다. 따라서 비닉스를 복용하기 전에는 반드시 의사와 상의하고, 복용 중에는 의사의 지시를 정확히 따르는 것이 중요합니다.비닉스의 올바른 사용법: 효과적인 결과를 위한 가이드비닉스는 성능 향상을 돕는 약물로, 올바르게 사용할 경우 효과적인 결과를 얻을 수 있습니다. 다음은 비닉스를 올바르게 사용하는 방법에 대한 가이드입니다.

비닉스 복용 시기: 비닉스는 성관계 약 1시간 전에 복용하는 것이 가장 좋습니다. 이 약은 성적 자극을 받았을 때 성기의 혈관을 확장시켜 피가 더 잘 흐르게 하여 발기를 돕는 역할을 합니다. 성관계 전에 충분한 시간을 두어 약이 효과를 발휘할 수 있도록 해야 합니다.

비닉스 복용량: 비닉스의 일반적인 복용량은 한 번에 1정입니다. 그러나 개인의 건강 상태와 필요에 따라 의사가 복용량을 조절할 수 있습니다. 비닉스를 복용할 때는 항상 의사의 지시를 따르는 것이 중요합니다.

비닉스 복용 주의사항: 비닉스를 복용할 때는 알코올을 피하고, 고지방 식사를 피하는 것이 좋습니다. 이는 약의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 또한 비닉스는 다른 약물과 상호작용할 수 있으므로, 다른 약물을 복용하고 있는 경우에는 의사와 상의해야 합니다.

비닉스는 성능 저하 문제를 겪고 있는 많은 사람들에게 효과적인 해결책을 제공합니다. 그러나 이 약은 올바르게 사용되어야 효과를 발휘할 수 있습니다. 따라서 비닉스를 복용하기 전에는 반드시 의사와 상의하고, 복용 중에는 의사의 지시를 정확히 따르는 것이 중요합니다.https://vinix55.vekk.top

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적어도 6개월 동안 발생
고통 유발
섹스를 하는 동안 많은 남성과 그들의 파트너는 사정을 생각보다 빨리 합니다.조루 유발원인?PE는 여러 요인이 있는 것으로 간주됩니다. 즉 몇 가지 더 작은 문제가 모두 합산되어 발생합니다. 유전적일 수도 있고 의학적 문제로 인해 발생할 수도 있습니다.
전립선염, 갑상선 기능 항진증
알코올 또는 약물 사용
또한 발기부전과 연관될 수 있습니다.
대부분의 남성의 경우 심리적 및/또는 정서적 문제로 인해 발생합니다조루 치료 운동사정을 더 잘 제어할 수 있을 때까지 연습할 수 있는 몇 가지 운동:

골반근육 또는 PC근육 운동
수영, 조깅
스톱-스타트 운동
탈감각 운동
압출 운동
심리 상담
PE 또는 기타 성적 문제에 대해 여전히 추가 도움이 필요하면 심리치료사에게 전문가의 도움을 요청할 수 있습니다.조루 약물 치료PE에는 다양한 치료법이 있습니다. 그러나 가장 일반적인 치료법은 약물입니다.
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신종코로나바이러스SARS-CoV-2 치료제는 아연?

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신종코로나바이러스SARS-CoV-2 치료제는 아연?많은 사람들은 말라리야치료제 하이드록시클로로퀸이 신종코로나바이러스 치료제라고 생각한다. 그러나 실상은 아연이 신종코로나바이러스의 치료제이다.아연이 세포막을 뚫고 들어가서 바이러스와 싸우게 하기 위해 하이드록시클로로퀸은 아연이 들어갈 수 있는 문을 열어 주는 것이다.도널드 트럼프 대통령이 말라리아 치료제 하이드록시클로로퀸으로 코로나바이러스감염증-19COVID-19을 치료하겠다고 말씀하신 것은 바로 닥터 블라디비르 젤렌코Dr.Vladimir Zelenko의 치료법에 근거하여 였다.블라디미르 젤렌코Dr.Vladimir Zelenko는 뉴욕 키리아스 조엘Kyrias Joel이라는 작은 마을에서 외래 진료소를 운영하는 의사다.블라디미르 젤렌코는 한국과 프랑스의 치료 사례들을 참고하여 자신만의 치료법을 개발하게 되었다고 인터뷰에서 말했다. 그는 동영상을 만들어 트럼프 대통령을 향해 유투브에 올렸다. 그 하나의 동영상이 FOX뉴스의 숀 해너티 진행자와 TV와 라디오에서 인터뷰 하면서 트럼프 대통령에게까지 알려지게 되었다.블라디미르 젤렌코는 하이드록시클로로퀸+아지트로마이신+황산 아연 3가지 약물로 이미 약 700여명의 코로나19COVID-19 감염자들을 치료하였으며 완치율은 100%이다.블라디미르 젤렌코 박사 치료법 :1. 하이드록시클로로퀸 200mg을 하루에 2번, 연속 5일 복용2. 아지트로마이신 500mg을 하루에 한번, 연속 5일 복용3. 황산 아연 220mg을 하루에 한번, 연속 5일 복용- 블라디미르 젤렌코 인터뷰 중에서 발췌한 내용 -한국에서 하이드록시클로로퀸과 아연을 코로나19 감염증 환자들에게 투여하고 프랑스에서 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신을 사용하였습니다.저는 이 바이러스가 어떻게 작동하는지 이해하길 원했습니다.이 바이러스는 다른 모든 바이러스와 마찬가지로 스스로 자라지 못해서 인간의 세포 속으로 들어가서 인간 세포의 복제 시스템을 훔치는 것입니다.이 녀석들은 기생충입니다.바이러스는 그렇게 함으로써 인간의 세포를 죽이게 됩니다.그래서 저는 사람들이 감기에 걸리면 먹게 되는 아연에 대해서 깨닫기 시작했습니다.거기에는 숨은 이유가 있었습니다.아연은 리프리케이츠라고 불리우는 효소를 제어할 수 있어 바이러스의 유전 물질을 복제할 수 없게 합니다.리프리케이츠라는 효소는 바이러스의 숫자가 늘어 나게 합니다.그런데 아연이 바이러스를 꼼짝 못하게 한다는 것은 상상도 못한 일입니다.아연이 하는 역할은 바이러스가 빠르게 복제되지 못하게 하거나 그것을 멈추게 합니다.그런데 아연의 문제는 이것이 양전기를 가진 미네랄로서 세포막을 거의 통과하지 못하기 때문입니다.바이러스와 싸우기 위해서 세포속으로 들어 가야 하는데 아연은 그것이 어렵습니다.하이드록시클로로퀸은 세포막을 열어 아연이 세포 밖에서 세포 안으로 들어갈 수 있도록 해줍니다.일단 아연이 세포 속으로 들어 가면 아연은 바이러스가 복제되는 것을 막음으로써 바이러스를 공격하게 됩니다.그래서 결국 환자에게서 바이러스의 양을 감소시킵니다.이것은 매우 중요한 것입니다.왜냐하면 위험이 적은 대부분의 환자들의 면역 시스템은 폐가 상하기 전에 바이러스를 처리할 만큼 충분히 빠릅니다.결국은 폐를 망가뜨리려는 바이러스의 욕망과 감염자의 면역 시스템이 경쟁하고 있다고 생각하시면 됩니다.하지만 고위험군에 있는 환자들의 면역 시스템은 간혹 바이러스를 제거하는데 충분한 속도를 가지지 못합니다.바이러스가 면역계를 막아서서 폐를 파괴하게 되는 것입니다.우리가 바이러스를 약화시켜 환자들에게 바이러스를 이길 수 있는 시간을 더 줄 수 있는 일은 그것이 무엇이든지 환자에게는 매우 유익한 일입니다.그리고 항생제인 아지트로마이신을 사용하는 것은 2차 감염을 막기 위한 것입니다.바이러스 감염에서 자주 나타나는 일로써 폐를 상하게 하는 것은 박테리아에 의한 2차 감염을 더 쉽게 하여 폐렴으로 발전하게 되고 엄청난 합병증을 야기합니다.이것이 전체적인 제 아이디어의 개요입니다.그래서 저는 칵테일 요법을 만들기로 했습니다.한국의 접근법과 프랑스의 접근법을 결합해서 3가지의 약물로 된 치료법을 만든 것입니다. https://l26.ulag9.top

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ZGrMQuoO2024-12-25 23:52

비아그라 구매 : 남자들의 대다수가 겪는 조루증, 해결 방법은?

요즘 남성들 사이에서 큰 고민 중 하나는 바로 조루증입니다. 조루증이란 성관계 도중 조절할 수 없이 빠른 시간 내에 사정이 이루어지는 상황을 말합니다. 이로 인해 많은 남성들이 성생활의 만족도가 떨어지고 스트레스를 겪게 됩니다. 조루증의 원인, 증상, 해결 방법 및 예방법에 대해 알아보도록 하겠습니다.조루증 정의조루증은 남성들이 성관계 도중 원하지 않는 시간에 사정을 할 수 없는 상황을 말합니다. 성관계 1분 이내에 사정이 이루어지는 경우를 조루증이라고 정의합니다. 조루증은 간헐적이거나 지속적으로 발생할 수 있습니다.원인신체적 원인신체적인 원인으로는 신경계 통제 능력 감소, 호르몬 불균형, 감각신경의 과민성 등이 있습니다. 또한 당뇨, 심혈관 질환 등과 같은 기저 질환도 조루증을 유발할 수 있습니다.정신적 원인정신적 원인으로는 스트레스, 불안, 성 경험 부족, 성에 대한 부정적인 인식 등이 있습니다. 이러한 원인들은 심리적 부담감을 높여 조루증을 악화시킬 수 있습니다.조루증의 증상조루증의 주요 증상은 성관계 시작 직후 혹은 시작하기 전에 사정이 발생하는 것입니다. 지속적으로 발생하는 조루증은 성관계에 대한 두려움과 불안감을 유발하며, 이로 인해 성생활의 질이 저하됩니다.해결 방법식습관 개선건강한 식습관은 조루증 치료에 도움이 됩니다. 카페인, 알코올, 니코틴 등 조루증에 부정적인 영향을 미치는 성분을 피하고, 항산화제, 비타민, 미네랄 등이 풍부한 과일, 채소, 견과류 등을 섭취하세요.운동 개선꾸준한 운동은 신체적, 정신적 건강에 좋으며 조루증 치료에도 도움이 됩니다. 특히 골반 근육을 강화하는 케겔 운동은 조루증 개선에 효과적입니다.스트레스 관리스트레스는 조루증의 주요 원인 중 하나이므로 스트레스 관리가 중요합니다. 명상, 요가, 호흡법 등을 통해 스트레스를 효과적으로 낮춰보세요.약물 치료의사의 처방에 따라 항우울제, 진통제, 소염제 등을 복용하여 조루증을 완화할 수 있습니다. 약물 치료는 증상이 개선되면 중단할 수 있으나, 비아그라 구매 등 부작용에 주의해야 합니다.행동 치료행동 치료는 성관계 도중 사정을 지연시키는 기술을 배우는 것입니다. 스탑-스타트 기법, 스퀴즈 기법 등이 효과적입니다.자극 조절 치료자극 조절 치료는 조루증을 겪는 남성들이 성적 자극에 더 잘 적응할 수 있도록 돕는 방법입니다. 성적 자극을 천천히 증가시키고, 사정이 다가올 때 그 자극을 줄이는 연습을 통해 자신의 몸에 대한 통제력을 높이는 것이 목표입니다. 예방 방법일상 생활에서의 예방조루증을 예방하기 위해서는 건강한 생활습관을 유지하는 것이 중요합니다. 규칙적인 생활, 균형 잡힌 식단, 충분한 수면, 스트레스 관리 등을 통해 조루증 발생 위험을 낮출 수 있습니다.성생활에서의 예방성관계 시 효과적인 통제 기술을 사용하면 조루증 발생을 예방할 수 있습니다. 또한 파트너와 소통하며 서로의 선호도와 불편함을 이해하고 공유하는 것이 중요합니다.결론남성 3명 중 1명이 겪는 조루증은 신체적, 정신적 원인이 다양하기 때문에 개인별 맞춤형 치료와 예방 방법을 찾는 것이 중요합니다. 생활 습관 개선, 의학적 치료, 예방 방법 등을 통해 조루증을 극복하고 건강한 성생활을 누릴 수 있습니다.FAQQ1. 조루증이란 어떤 상태인가요?A1. 조루증은 남성들이 성관계 도중 원하지 않는 시간에 사정을 할 수 없는 상황을 말합니다. 성관계 1분 이내에 사정이 이루어지는 경우를 조루증이라고 정의합니다.Q2. 조루증의 원인은 무엇인가요?A2. 조루증의 원인은 신체적 원인과 정신적 원인이 있습니다. 신체적 원인으로는 신경계 통제 능력 감소, 호르몬 불균형, 감각신경의 과민성 등이 있고, 정신적 원인으로는 스트레스, 불안, 성 경험 부족, 성에 대한 부정적인 인식 등이 있습니다.Q3. 조루증을 치료하는 방법은 무엇인가요?A3. 조루증 치료 방법은 생활 습관 개선, 의학적 치료 등이 있습니다. 생활 습관 개선으로는 식습관 개선, 운동 개선, 스트레스 관리 등이 있고, 의학적 치료로는 약물 치료, 행동 치료, 자극 조절 치료 등이 있습니다. 개인별 상황에 맞춰 적절한 치료 방법을 선택해야 합니다.Q4. 조루증을 예방하는 방법은 무엇인가요?A4. 조루증 예방 방법은 일상 생활에서의 예방과 성생활에서의 예방이 있습니다. 일상 생활에서의 예방으로는 건강한 생활습관 유지, 규칙적인 생활, 균형 잡힌 식단, 충분한 수면, 스트레스 관리 등이 있습니다. 성생활에서의 예방으로는 효과적인 통제 기술 사용과 파트너와의 소통이 중요합니다.Q5. 조루증이 지속되면 어떤 문제가 발생하나요?A5. 조루증이 지속되면 성관계에 대한 두려움과 불안감이 발생하여 성생활의 질이 저하됩니다. 이로 인해 자신감 저하, 우울증, 관계 스트레스 등이 발생할 수 있으므로 적절한 치료와 예방이 필요합니다.Tagged 조루증
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